简述苯二甲酸酯增塑剂对人体健康和对环境的影响

作者:石万聪
１绪言目前,增塑剂,特别是苯二甲酸酯已经是广大媒体、立法机关和学术界争论的热门话题。早在１９８０年,对增塑剂已经开始了各种议论,例如致癌问题、环境效应问题、雌激素模拟问题以及接触玩具时引发的潜在毒性问题等。其实,这些忧虑现在看来似乎并没有根据。增塑的聚氯乙烯(ＰＶＣ)已经使用了４０多年,但是过去对苯二甲酸酯能影响人体健康和产生环境效应则了解很少。现在,学术界和企业部门正在共同协作对其进行必要的研究。实际上,目前关于苯二甲酸酯的情况要比对其他化合物了解的多得多,而且也积累了大量科研成果,又由于近年来软ＰＶＣ在现代生活中产生了巨大的作用,因而促使增塑剂得到了持续的发展。 近已把符合欧盟７９３／９３管理条例的五种苯二甲酸酯———二丁酯(ＤＢＰ)、二-２-乙基己酯(ＤＥＨＰ)、二异壬酯(ＤＩＮＰ)、二异癸酯(ＤＩＤＰ)、丁苄酯(ＢＢＰ)提交给欧盟进行风险评估。风险评估很顺利,而且很快便在所有成员国的季度工业会议上进行了讨论。本报告即是总结讨论的基本情况、数据,同时提供一些科研信息,以便进一步了解苯二甲酸酯对人体健康的影响和环境效应。

２对健康的影响尽管人们对苯二甲酸酯已历经４０多年的研究,但科研工作依然围绕致癌、生殖和内分泌调节作用几方面进行。其 情况大致如下。

２．１致癌性美国国家毒理署［ＮａｔｉｏｎａｌＴｏｘｉｃｏｌｏｇｙＰｒｏ ｇｒａｍｍｅ(ＮＴＰ）］和国家癌状研究所［ＮａｔｉｏｎａｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉｔｕｄｅ(ＮＣＩ）］物生鉴定署历经两年的喂养试验研究,于１９８０年提出,苯二甲酸酯能引起大鼠和小鼠肝脏肿瘤。那时还确定,根据致畸性的研究,苯二甲酸酯没有遗传毒性。这些研究成果一经发表,立即引起人们对各种增塑剂、化学品和不同动物物种更深入、更广泛的研究。其研究目的是发现苯二甲酸酯对啮齿动物有没有遗传毒性、致癌和引发肝肿瘤,同时测定这些作用对人体的影响。经过１９年的实践研究证明,许多增塑剂、化学品以及众多的降血脂药物,一般都具有如下性质:(１)当给啮齿动物喂饲这些物质时,将会引发肝细胞微体增生(过氧化物酶体增生),从而诱发肝肿瘤。(２)当给非啮齿动物如小猴、猴子喂饲这些化学品,并不引发过氧化物酶体增生和肝肿瘤,同时有些对啮齿动物比苯二甲酸酯明显得多的降血脂药物,经给人体多年的试用,并没有引发过氧化物酶体增生,也不产生致病反应。(３)这种物种上的特异性,曾在试管内(ｉｎｖｉｔｒｏ）进行过研究,苯二甲酸酯及其代谢物以及许多其他化学品,虽然能使大鼠和小鼠的肝细胞诱发过氧化物酶体增生,但对人体、小猴(中南美洲产)和豚鼠并不产生。上述事实有力证明,某些对啮齿动物能产生过氧化物酶体增生的特殊化学品,对人体则没有什么影响。近期的研究工作,包括对小鼠使用遗传工程,更明显地加深了对不同动物物种的了解。首先,Ｌｅｅ和Ｐｅｔｅｒｓ等人给昏迷的小鼠喂饲强力的过氧化物酶体增生剂,并不产生过氧化物酶体增生,也不诱发肝大或肝癌。Ｗａｒｄ等人采取Ｌｅｅ和Ｐｅｔｅｒｓ相同的方法专门对特殊的苯二甲酸酯进行了研究,他们给正常的和对过氧化物酶体增生活性接受剂(ＰＰＡＲα)有不同反应的小鼠喂饲含１２０００ｍｇ／Ｌ的ＤＥＨＰ２４周,结果正常小鼠的肝脏呈现强烈反应,但对应组喂饲１２～１６周,或给昏迷鼠喂饲２４周,没有发现肝脏致毒反应。

Ｐａｌｍｅｒ 近研究报告指出,人体内过氧化物酶体增生活性接受剂(ＰＰＡＲα)只是小鼠体内的～５%,因此人体对过氧化物酶体增生试剂的作用远不如啮齿动物的敏感。另外,Ｍｙｅｒｓ和Ｋｅｌｌｅｘ等人指出,人体肝脏内的少量ＰＰＡＲα不但没有作用,至少也可显著降低与其他物质的结合能力。人体试验证明,甚至对啮齿动物有明显过氧化物酶体增生反应的冠心平(安妥明)、ｇｅｍ ｆｉｂｒｏｚｉｌ等药物,长期给人体试验,也没有过氧化物酶体增生和癌细胞发生。实际上,国际肿瘤研究机构(ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＡｇｅｎｃｙｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈｏｎＣａｎｃｅｒ)于１９９６年已把冠心平和ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ列入不属于对人体有致癌反应的第３组。Ａｓｈｂｙ等人在其综合评论中再次肯定,过氧化物酶体增生的致癌性,对于人体来说,可以忽略不计。另外,Ｌｅｅ等人认为,现在还没有更好的医疗器械对人体暴露于ＤＥＨＰ中进行健康风险评价。近来,一些国家的和国际的知名学术团体,已经对一般的苯二甲酸酯,特别是ＤＥＨＰ的致癌性进行了评述,他们的结论如下:(１)欧联盟委员会１９９０年７月２５日以９０／４２０／ＥＥＣ文件确定,ＤＥＨＰ不归属或标记为致癌性物质。(２)欧联盟毒性、生态毒性和环境科学委员会(ＣＳＴＥＥ)１９８８年明确指出,假定大鼠的致癌作用是与过氧化物酶体增生有关的话,那么啮齿动物的致癌作用只与过氧化物酶体增生有关,而对人体则关系不大。(３)世界卫生组织———国际化学品安全、环境卫生规范署(ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＰｒｏｇｒａｍｍｅｏｎＣｈｅｍｉｃａｌＳａｆｅｔｙＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌＨｅａｌｔｈ）Ｎｏ．１３１对ＤＥＨＰ的安全问题认为,“现在还没有足够的证据证明ＤＥＨＰ对人体是一种有潜在的致癌性物质”。(４)１９９４年,加拿大政府把ＤＥＨＰ确定为对人体致癌可能性不大的第ＩＶ组。(５)美国工业卫生管理委员会(ＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅｏｆＧｏｖｅｒｎｍｅｎｔａｌＩｎｄｕｓｔｒｉａｌＨｙｇｉｅｎｉｓｔｓ）把ＤＥＨＰ归属为动物致癌物。(６)１９８１年,国际癌症研究机构(ＩＡＲＣ)认为，有足够的证据证明大鼠和小鼠可致癌,但却没有从流行病学的角度去研究它对人体有潜在作用。因此,它被认为是２Ｂ致癌物(即有可能使人体致癌)。但这仅仅是根据对啮齿动物的研究,而在 近１８年来的研究中并没有进行根本性的机理研究。１９９５年,已经对过氧化物酶体增生可能使人致癌的争论,进行了全面的评论,同时作为ＩＡＲＣ的意见,公开发表过。

２．２对生殖的影响当给小鼠(ｒａｔｓ）和大鼠（ｍｉｃｅ）喂饲含高剂量的某些苯二甲酸酯的食物时,会影响它们的生殖功能。根据欧共体委员会(ＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅＥｕｒｏｐｅａｒＣｏｍｍｕｎｉｔｉｅｓ）的考查,大鼠是 敏感的物种,它们是被苯二甲酸酯引发睾丸萎缩,从而损伤生殖功能的灵敏指示器。而ＤＥＨＰ对大鼠的生殖功能影响的无作用重(ＮＯＡＥＬ)小于３．７ｍｇ／ｋｇ体重／日。不过对这个问题还有争论,因为他们的科研工作还不充分,同时也与许多已经发表的和正在进行的科研工作不一致。不过这种关系对人的问题不大。因为灵长目动物有耐受生殖反应的能力。Ｋｕｒａｔａ等人曾反复给狨(ｍａｒｍｏｓｅｔｓ）喂食含ＤＥＨＰ高达２５００ｍｇ／ｋｇ体重的食物持续１３周,结果:(１)没发现睾丸或前列腺的重量或其他生殖系统有什么改变;(２)血液中睾丸素或雌二醇的量也没有改变。这些科研成果 近还在以含ＤＩＮＰ与ＤＥＨＰ同样的重的食物喂饲,也得到了证实,而且ＤＩＮＰ对狨也没有什么不良反应。Ｒｈｏｄｅｓ等人在对灵长目的试验中,也没发现不良反应。他们在给狨喂饲含２０００ｍｇ／ｋｇ体重／日的食物,持续１４天,睾丸的重量没有减少。Ｗａｒｄ等人也注意到,在进行过氧化物酶体增生活性接受剂(ＰＰＡＲα)试验时,ＤＥＨＰ的影响明显减少。因此,他们认为引起睾丸效应的某些成分是间接通过ＰＰＡＲα完成的。由于人体中ＰＰＡＲα的量低于大鼠的１～２个数量级,因此它们很少与非自然配合体结合。Ｋｕｒａｔａ和Ｒｈｏｄｅｓ等人也发现对猴子的睾丸没有影响。因此Ｒｈｏｄｅｓ、Ｓｈｏｒｔ、Ａｓｔｉｌｌ、Ａｌｂｒｏ等人认为,这些差异有可能是因为啮齿动物与灵长目狨、猴子和人对苯二甲酸酯的代谢不同所致。后来,通过许多试验方法和机理的研究证明,苯二甲酸酯对啮齿动物的肝和肾脏的代谢作用得到的数据,基本与上面的数据相吻合,而对人体则没有影响。

２．３内分泌调节随着苯二甲酸酯被广泛应用,目前它已成为众多化学品中采用现代玻璃试管技术和成熟的体内试验进行内分泌调节反应试验的一类重要品种。试管试验认为,大多数苯二甲酸酯对试管试验呈非活性反应,而有些苯二甲酸酯如ＤＢＰ和ＢＢＰ呈现微弱的阳性反应,说明他们有可能呈现雌激素反应。但是在其他人的研究中并没发现有雌激素反应。Ｈａｒｒｉｓ等人注意到苯二甲酸酯在试验体内可迅速降解为相应的单酯。为了探寻这些重要的代谢物,他将单酯代谢物做过试验,发现这些物质在屏蔽试验时,并不呈现活性。因此他从苯二甲酸酯的试管试验结果认为,这些苯二甲酸酯对人体健康影响不大。

Ｚａｃｈａｒｅｗｓｋｉ等人曾对８种苯二甲酸酯(由ＤＢＰ到ＢＢＰ)商品进行过系统的试管试验和体内试验。他们认为,只有少数几种(如ＤＢＰ、ＢＢＰ和ＤＥＨＰ)在试管试验中高浓度下呈现较弱的雌激素活性。而在体内试验中８种苯二甲酸酯没有一个呈雌激素反应。其他人 近也做过这些体内试验,其中Ｍｉｌｌｉｇｅｎ认为,植物雌激素拟雌内酯(ＰｈｙｔｏｅｓｔｒｏｇｅｎｓＣｏｕｍｅｓｔｒｏｌ）和染料木黄酮(Ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ，５，７，４′-三羟基异黄酮)为×１００～１０００,大大少于雌二醇,这进一步说明ＤＢＰ、ＢＢＰ和ＤＥＨＰ既没有雌激素反应,也没有排斥雌激素反应。

１９９５年Ｓｈａｒｐｅ等人给怀孕的小鼠喂饲含低量ＤＢＰ的饮用水,结果发现其成熟的后代的睾丸稍有缩小。他们认为出现这种情况是由于雌激素的作用。后来,Ａｓｈｂｙ在重复Ｓｈａｒｐｅ的试验中,用同样的小鼠品种和相同的ＤＢＰ(只是ＤＢＰ含量稍高)的饮用水喂饲小鼠,结果小鼠睾丸的体积没有变化,精子计数也没有改变。所以他们认为这种影响是由于外部因素的作用,而不是试验物质所致。有人设想,在内分泌调节中,多种化合物组合的协同作用要比单一添加剂起的作用大。Ｈａｒｒｉｓ等人发现,ＤＢＰ和ＢＢＰ与１７Ｂ-雌二醇混合,便起到协同的作用。而Ｈｉｌｌｉｇｅｎ等人通过体内试验认为协同作用不明显。上面的试验有力说明,苯二甲酸酯在体内试验没有雌激素的活性,也<